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OLFACTORIA

Translated by Alexis Talavera, Bernalillo, New Mexico

Sponsor: Institute of Spinal Cord Injury, Iceland

 

1) Dr. Carlos Lima (Portugal)

2) Dr. Hongyun Huang (China)

3) Dr. Alan MacKay-Sim (Australia)

4) Dr. Tiansheng Sun (China)

5) Dr. Wlodzimierz Jarmundowicz (Poland)

1) Dr. Carlos Lima y colegas (Lisboa, Portugal, y otros países) implantan el tejido olfativo entero obtenido del paciente (sin rechazo inmunológico) en el sitio lesionado (1). Lima cree que más de un de tipo célula es necesario para obtener una regeneración máxima, incluyendo no sólo OECs (células olfativas de ensheathing) pero también las neuronas olfativas de diferentes etapas de su desarrollo, y células madres precursoras.

Su equipo ha tratado a más de 120 pacientes a través del mundo, primal mente de Portugal pero también de Colombia, Grecia, y Arabia Saudita. Para añadir, arreglos colaborativos se han estabilizado para llevar los procedimientos a Japón, la India, a Nueva Zelanda y a Alemania. Supuestamente, muchos de los pacientes han acumulado beneficios significativos.

El trabajo de Lima se representó en un documental premiado por PBS (cadena televisiva) "las Células Milagrosas." En 2005, la Red Tecnológica del Mundo denominó Lima como finalista para un premio prestigioso de la innovación en la salud y la medicina.

El procedimiento crítico de la cirugía es la colección serca de la cuarta parte del tejido olfativo del paciente mediante  procedimientos extraordinarios que llevan al máximo la recolección del tejido y aminoran la colección del tejido asociado con la respiración. Aunque la experiencia de Lima indique que las cantidades pequeñas del tejido contaminado sean inocuas, no obstante carecen los componentes regenerativos del tejido olfativo. Porque el tejido olfativo puede disminuir con el tiempo, la edad del paciente es importante, y como resultado, él generalmente no acepta pacientes mayores de 40. Los pacientes recobran el olfato dentro de varias semanas.

El sitio lesionado es expuesto con una laminectomia y luego con una myelotomia (abriendo con un corte la membrana que cubre la medula). Aunque sea imposible quitar todo el tejido de la cicatriz en el área lesionada, la cima y la base de la cicatriz se quitan para que la medula sea visible, y entre medio, los hoyos se cicatrizan.

El tejido olfativo aislado se diserta en pedazos pequeños mientras se sumerge en una cantidad pequeña del líquido cerebroespinal del paciente. Los pedazos entonces se implantan en la cavidad. Lima estima que un cm2 que se llene la cavidad con este tejido contendrá aproximadamente 400,000 células madre y cuatro millones de los siguientes tipos, neuronas maduras, neuronas inmaduras, y otras células secundarias.

Lima cree que para restaurar la función máxima se requiere tomar una rehabilitación agresiva. Para separar los efectos de función-restauración de rehabilitación física después del  procedimiento, muchos de los pacientes más recientes han sido requeridos a iniciar rehabilitación física antes de la cirugía y no solo después.

Un número de artículos publicados por diarios profesionales se han enfocado en los procedimientos de Lima, incluyendo a los siguientes:

ESTUDIO 1

En el 2006, el equipo de Lima reportó los resultados de los trasplantes del tejido olfativo dentro del área dañada en siete pacientes con SCI entre el período de Julio 2001 a marzo 2003. Estos pacientes estuvieron entre los primeros tratados con los procedimientos de Lima.

Cuatro pacientes fueron hombres, y tres mujeres. Su edad recorrió de 18 a 32 (promedio 23) años, y el tiempo desde  lesión varió de 0,5 a 6,5 años. El tipo de lesión de médula espinal recorrió del cervical C4 al nivel T6 torácico. Todos los pacientes habían sido lesionados por accidentes de tráfico, excepto uno quien fue lesionado por una caída. Utilizando la escala de impedimento-ASIA (la Asociación norteamericana de Lesión Espinal – ve apéndice), en el cual el grado A corresponde a una lesión completa y el grado E corresponde a recuperación, todos los pacientes tuvieron lesiones de grado A antes del trasplante. La longitud de la lesión recorrió de uno a seis centímetros (2,4 pulgadas).

El poste-procedimiento de resonancia de imágenes magnética (MRI) indicó un relleno completo de los sitios lesionados excepto por el paciente con la lesión más grande, de seis-centímetro. Dieciocho meses después de lesión, todos los pacientes demostraron variando grados de mejora en o función de sensación o motora en los músculos afectado por la parálisis. Dos mejorado del grado de ASIA A (completa) a  ASIA C (lesión incompleta). Un paciente perdió alguna sensación pero ganó función motora y creyó que el cambio valió la pena.

Las evaluaciones electrofisiológicas de la conducción de nervio indicaron que tres pacientes pueden controlar voluntariamente los músculos que antes del procedimiento no podían mover. Un paciente informó el regreso del control intestinal, y dos pacientes recuperaron sensación suficiente de la vejiga para permitir una discontinuación de cateterismo.

Aunque el procedimiento implicara la extracción de una porción del tejido olfativo del sujeto para el trasplante en el sitio lesionado, todos los sujetos recuperaron el olfato dentro de tres meses.

ESTUDIO 2

En un 2009 artículo, el equipo de Lima informó los resultados de un estudio más completo que trasplantó tejido olfativo en 20 pacientes seguidos por la rehabilitación física, agresiva y prolongada. Enlistado entre abril 2003 y diciembre 2006, estos pacientes fueron diferentes que los enlistados anteriormente. Los investigadores formaron una hipótesis que tres componentes de tratamiento son críticos para la mejora funcional: 1) trasplante de células madres del tejido olfativo (es decir, células no justo olfativas de ensheathing), 2) limpiando tejido de cicatriz de herida-sitio para hacer sitio a tejido trasplantado y para quitar regeneración barreras, y 3) rehabilitación intensa.

Los pacientes fueron requeridos a llevar a cabo rehabilitación física extensa antes de y después de trasplante. Porque hay un deseo entendible de llevar al máximo los beneficios funcionales después de cualquier procedimiento de célula-trasplante, los sujetos tienden a rehabilitar mucho más agresivamente después de trasplante que antes. Así, llega a ser difícil de atribuir alguna función restaurada a solamente el trasplante. Es decir, la mejora puede ser justo debido a un hacer ahora sumamente motivado de individuo mucha rehabilitación física.

Las Características sujetas: Diecisiete hombres y tres mujeres fueron matriculados en el estudio. La edad recorrió de 19 a 37 (promedio 30) años. El tiempo que transcurre desde la lesión al trasplante vario de 1,5 a 16 años; en otra palabra, todos los sujetos tuvieron lesiones crónicas. Con tales lesiones, la recuperación esperada espontáneamente es relativamente pequeña, y, como tal, cualquier mejora es más probable debido a la intervención. Las lesiones fueron sostenidas del tráfico (14), del deporte (4), y de accidentes trabajo (2). Trece sujetos tuvieron lesiones cervicales que recorren desde la C4 al nivel C8, y siete lesiones torácicas que recorren desde la T5 al nivel T12.

Quince sujetos tuvieron lesiones de grado A (sensorial y motriz completa) y cinco de grado B (motor completa) en el momento de trasplante. Porque el tejido cicatrizar en el sitio lesionado es quitado como una parte del procedimiento, todas las lesiones tuvieron que ser menores de tres centímetros (~1.2 pulgada) de largo para las lesiones cervicales y cuatro centímetros para las lesiones torácicas.

La Rehabilitación física: Los sujetos promediaron 32 horas de rehabilitación por semana por 35 semanas antes del trasplante; y la rehabilitación posoperatoria promedió 33 horas a la semana por 92 semanas. La rehabilitación fue emprendida en tres centros, dos en Portugal y en uno en Italia. Un centro utilizó la instrucción robótica para hacer pesas-esteras para andar (vea la discusión debajo "Programas de Rehabilitación de Esteras para Andar"), y el otro utilizó entrenamiento al andar en la superficie con el uso de pesas en las caderas y pies para promover respuesta sensorial y muscular. Los resultados indicaron que el último enfoque fue mucho más efectivo en promover mejora funcional después del trasplante. Los investigadores ahora creen que este método permite la libertad de movimiento para promover el desarrollo de nuevas pautas de movimiento que pueden aumentar las conexiones funcionales.

Resultados: Varias evaluaciones funcionales del estatus fueron llevadas a cabo antes de trasplante (es decir, la línea de fondo) y periódicamente después. La duración media de seguimiento fue 28 meses.

A) Escalas de Deterioro: Utilizando evaluaciones de impedimento de ASIA, 11 de los 20 sujetos mejoraron un grado o más. Específicamente, seis mejorado de gradúa A (lesión completa) a grado C (recobrando alguna función de sensación y motora), tres de grado B a C, y dos de gradúa A a B (es decir, la recuperación de alguna sensación). Aunque hubiera variabilidad entre los pacientes, las puntuaciones en la función-motora, el toque ligero, y el alfilerazo subieron en general.

B) Andando: Trece sujetos de dos de los tres centros de estudio fueron evaluados para mejoras ambulatorias que utilizan el " Índice para Caminar con Lesión a la Médula Espinal" (WISCI), una medida que valora la cantidad de ayuda necesaria para el procedimiento ambulatorio. Los 13 demostraron alguna mejora utilizando esta evaluación, un progreso de ninguna movilidad a andar 10 metros con aparatos y muletas.

C) Independencia Funcional: Los mismos 13 sujetos también fueron evaluados para su capacidad de llevar a cabo varias actividades de cuidado diario así mismo (por ejemplo, comer, arreglarse, bañarse, etc.) utilizando la escala de FIM (Medida de Funciones Independientes). La escala es un pronosticador de la cantidad de ayuda o equipo capaz de adaptación que un individuo puede necesitar en la vida cotidiana. Todos los sujetos mejoraron sus cuentas de FIM después de la intervención de trasplante-rehabilitación.

D) Evaluaciones Anales: De los 15 sujetos sin sensación anal en la primera evaluación de fondo, nueve recuperaron alguna sensación. Antes de la intervención, los 20 sujetos no podían hacer contracción anal, una capacidad recuperada por cinco después.

E) Función de la Vejiga: De los 15 pacientes sin sensación de la vejiga en la evaluación de fondo, cinco recobraron la capacidad de presentir la plenitud de la vejiga. Un paciente recuperó control de la vejiga.

F) Conducción de Nervio: Las evaluaciones electrofisiológicas de conducción de nervio indicaron que 15 sujetos podían dar señales a músculos anteriormente paralizados.

Efectos secundarios: Como el estudio más temprano, todos los sujetos recuperaron finalmente capacidad olfativa. Un paciente desarrolló meningitis dos semanas después la cirugía, y como resultado perdida sensorial y motriz, recupero algo con el tiempo. Los investigadores sospecharon que la infección fue causada cuando la muestra extraída del tejido-olfativo fue retirada por los conductos nasales.

En conclusión: Los investigadores concluyeron que el trasplante de tejido-olfativo es "posible, relativamente seguro, y posiblemente beneficioso en personas con SCI crónica cuando es combinado con rehabilitación posoperatoria". Ellos también enfatizaron que ni la rehabilitación ni el trasplante son sólo suficientes para promover la recuperación; ambos son necesarios. Los resultados también sugieren que la naturaleza de la rehabilitación de poste-trasplante es extraordinariamente importante.

ESTUDIO 3

En el 2009, un artículo escrito por varios científicos indios entrenados por el equipo de Lima y  por él mismo informó los resultados de un estudio piloto indio, que trató a cinco hombres con lesiones crónica torácicas (4) o  cervicales (1) sobre un período desde noviembre de 2006 a enero de 2008. La edad de los pacientes recorrió de 18 a 40 años, y el tiempo en cual transcurre la lesión varió desde de 2,4 a 8,2 años. Varias evaluaciones del seguimiento semejantes a esos escritos en el estudio anterior fueron llevadas a cabo antes del trasplante y después en intervalos semestrales hasta 18 meses, aunque un paciente tuviera justo una evaluación de seis-mes en aquel momento el artículo fue sometido.

A diferencia del estudio anterior, mejoras funcionales generalmente no fueron observadas. Los investigadores concluyeron específicamente que aunque el procedimiento sea relativamente seguro y posible, no "eficacia podría ser demostrada e atribuida al procedimiento".

En el artículo anterior, Lima implicó que este estudio piloto indio pudo haber fallado de engendrar mejoras funcionales porque el programa de rehabilitación después del trasplante, cual él cree que es extraordinariamente importante, fue aplicado ambiguamente. Específicamente, nota que a los pacientes sólo se les dio instrucciones para seguir un programa de rehabilitación en casa, y su seguimiento y su intensidad es desconocida.

Claramente, cuando viene a este enfoque del tejido olfativo para restaurar la función después de SCI, la naturaleza, la intensidad, y la duración del programa de rehabilitación de poste-trasplante serán uno de esos muy importante, "Dios está en los detalles,” factores que determina si el éxito es eminente o no.

2) Dr. Hongyun Huang (Pekín, China) ha trasplantado COEs (células olfativas envainadas) aisladas de la bombillas olfativas fetales en más de 1.200 pacientes con diferentes problemas neuronales de más de 70 países, incluyendo a más de  600 con SCI crónica. Las COEs fueron aisladas de fetos abortados entre 12-16 semanas, y fueron crecidas  y expandidas en la cultura durante 12-17 días. Para SCI, acerca de un millón de células fueron inyectadas alrededor del sitio lesionado expuesto por una laminectomía limitada. Las COEs a menudo fueron trasplantadas muchos años después de la lesión.

Porque muchos pacientes recobran alguna función pronto después de la cirugía, la mejora no es debida regeneración relativamente de las neuronas o de la re-myelinación de neuronas. Huang especula que el despertar de algunas neuronas dormanes que continúan transversa al sitio lesionado, quizás alterando el ambiente de la lesión mediante factores del crecimiento que producen adhesión y matriz molecular.

El trabajo de Huang con SCI (lecciones de la medula espinal) se ha resumido en varios artículos profesionales. En artículos en el 2003 y el2006, el reportó los resultados de trasplantaciones de COEs en 139 hombres y 32 mujeres, de cuál 114 fueron tetrapléjico y 57 parapléjicos. Las edades recorrieron de 2 a 64 (promedia 35) años, y el intervalo entre la lesión y la admisión vario entre los 6 meses hasta los18 años. Para asegurar que la mejora no fue solamente debido a descompresión asociada con la cirugía, MRIs del paciente tuvo que indicar la ausencia de compresión antes de la cirugía. Además, la cuerda tuvo que tener alguna continuidad estructural por el sitio lesionado, la situación para la mayoría de los individuos con SCI.  

La función se valoró antes y 2-8 semanas después que la cirugía usando el ASIA (la Asociación de lesión Espinal Americana) con escalas de impedimento, la cual incluye la motriz-funcional, el toque suave, y las cuentas de alfilerazo. La mejora se notó para cada grado entre cinco categorías de edad (<20, 21-30, 31- 40, 41- 50, y >50).

Otro estudio evaluó la influencia de varios factores (por ejemplo, la edad, el sexo, el tiempo de la lesión, la complejidad de la lesión, y el nivel de lesión) en la eficacia del trasplante de  COE en 300 pacientes con lesiones crónicas. Una vez más, la mayoría de los pacientes demostraron alguna mejora motora y sensorial. Esos con lesiones cervicales recuperaron más función que ésos con lesiones torácicas. Ningunas diferencias fueron notadas entre los otros factores de lesión examinados.

En 2006, Huang informó los resultados del seguimiento de 16 recipientes de COE  (14 hombres, 2 mujeres) con imágenes de MRI por un promedio de 38 meses. Diez y seis tuvieron lesiones completas y incompletas, respectivamente. El lapso de tiempo de la lesión recorrió de 22 a 55 años. El seguimiento de la imagen de MRI de la cuerda mostró la ausencia de tumores, de infección, de quistes nuevos o expansivos, o de interrupción neural en el sitio del trasplante, conclusiones apoyaron la seguridad del procedimiento.

3) Dr. Alan MacKay-Sim y colegas (Australia) han implantado COE antólogas en el área afectada de la medula del paciente. Las COEs fueron aisladas del tejido nasal del paciente y se amplificó en cultura para dar hasta 20 millones de células en seis semanas. Estas células se inyectaron en 40 sitios rodeando la lesión. El progreso de tres sujetos masculinos (18-55 años de la edad) con lesiones torácicas completas 6-32 antes quienes recibieron el trasplantes de COE quienes fueron comparados a tres individuos que no tuvieron los trasplantes. Estas evaluaciones relativas son vendadas, es decir, los controladores del progreso desconocen los pacientes que tuvieron el procedimiento. Estas evaluaciones periódicas incluyeron MRI, neurológica, psicosocial, ASIA (la Asociación de Lesión Espinal Americana), y FIM (Medida Independiente controlando la Función) las evaluaciones. En el 2005, los investigadores concluyeron “que el trasplante de las células olfativas antólogas envainadas en la médula espinal leisonada es posibles y es seguro hasta un año del poste-implantación.”

En el 2008, los resultados de tres-años de experiencia de seguimiento fueron informados. Otra vez, ningunos efectos adversos fueron observados de los procedimientos del trasplante de COE. Por ejemplo, ningunos tumores fueron observados ni el desarrollo de quistes de syringomyelia dentro de la cuerda (vea glosario). En un paciente, la mejora fue notada en la sensibilidad de luz-toque y alfilerazo. Los investigadores acentuaron que no fue importante al sobre-extrapola las conclusiones debido al pequeño número de pacientes implicados en este ensayo preliminar.

4) Dr. Tiansheng Sun (China) ha trasplantado COEs en 11 pacientes con SCI. Después de exponer la espina dorsal con un laminectomia, aproximadamente 500,000 células suspendidas en 0.5 mililitros se inyectaron en varias ubicaciones que rodean la lesión. No hubo complicaciones procesales. Aunque ninguna mejora motriz se notara,  mejora sensorial significativa fue observada por la ASIA, evaluaciones y varios pacientes tuvieron reducción espástica.

5) Dr. Wlodzimierz Jarmundowicz, Dr. Pawel Tabakow, y los colegas (Polonia) inició un ensayo clínico de una fase-I para valorar la seguridad y la viabilidad del trasplante de COEs antólogas (es decir, obtenidas del paciente) para tratar SCI completa. Los procedimientos fueron desarrollados en una base de estudios preliminares que utilizan ratas y cadáveres humanos. La primera operación fue realizada en junio 2008 en un varón de 27 años de edad que sostuvo una (el ASIA-A) completa, torácica desde T10-11 cuatro años más temprano de una herida de cuchillo.

COEs fueron aisladas del tejido olfativo del paciente y crecidas y amplificadas en cultura. Tres semanas más tarde, el área lesionada de la médula espinal fue expuesta a una laminectomia de dos-nivel, adhesiones fibrosas fueron quitadas, y una suspensión de células de COEs y fibroblasto olfativo fue micro-inyectado aproximadamente 120 veces en el área que rodea el sitio lesionado. Cada inyección contuvo ~25,000 de células. Cuatro semanas después de la operación, no había efectos adversos atribuidos a los procedimientos.

Un segundo paciente fue tratado similarmente en agosto de 2008. Este individuo fue un varón de 27 años que sostuvo una lesión torácica completa de ASIA-A desde la  T6-7, cinco años atrás. Después de que las células fueran cultivadas durante 17 días, ellas fueron reintroducidos en la médula espinal del paciente. Ningunas complicaciones adversas fueron notadas en el mes después del trasplante.

Los primeros resultados en la seguridad y resultados funcionales serán anunciados y serán publicados después de un año de observación. Los pacientes adicionales se están reclutando.

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