1) 4-Aminopyridine

2) HP-184

3) Theophylline

4) Lithium

1) 4-Aminopyridine (4AP o Fampridine-SR): 4AP es una molécula pequeña que restaura alguna fusión en pacientes con SCI. Básicamente, esta trabaja mejorando la conducción de neuronas intactas pero desvainadas que a menudo se encuentran transversas al sitio lesionado a la SCI no sólo en lesiones incompletas pero en clínicamente clasificadas completas. Se ha estimado que la tercera parte de ésos con SCI pueden acumular algún beneficio con 4AP.

Porque las neuronas sin mielina han perdido su vaina protectora, estas ya no pueden transmitir signos. Sin la mielina protectora, los canales de potasio (llamado canales rápidos de potasio sensibles al voltaje) están expuestos a la superficie de axon, permitiendo que iones de potasio se filtren del axon, resultando, en un cortocircuito en la transmisión neuronal. Bloqueando estos canales, 4AP aumenta la duración de la acción potencial, permitiendo un signo conductivo por las secciones sin mielina y, como resultado, aumentando la liberación de neurotransmisores en el axon.

Porque este mecanismo de acción implica las neuronas de sin mielina, 4AP fue probado primero en individuos con esclerosis múltiple (MS). Ambos SCI y MS son desórdenes caracterizados por la pérdida de la mielina protectora alrededor de neuronas; en SCI, la pérdida por la lesión, y con MS, es por causas mediada con el auto inmune.

Porque 4AP no estimula regeneración ni mejora cualquier fusión fisiología o biología  después de la herida, esta no es una curación pero una estimulación  trascendente de la función existente, es decir, un arreglo  temporal.

Una vez que el cuerpo elimina 4AP, los beneficios son perdidos. La formulación liberación–sostenida de 4AP (Fampridine-SR) pican en la sangre acerca de 2-3 horas después de que la administración y tiene una media vida  aproximadamente de 6-7 horas. Para mantener un nivel de plasma con beneficio-sosteniendo, 4AP debe ser tomado varias veces diariamente en una base progresiva. Es decir, alguna función restaurada disipará después de parar la droga.

Las encuestas tomadas en sitios Web enfocadas en SCI sugieren que 15% de ésos con SCI han tomado 4AP, la cual es disponible por farmacias compuestas (es decir, las farmacias que hacen medicinas de agentes prescritos por médicos). La dosis diaria recomendada de la formulación de liberación-inmediata hecha por las farmacias compuestas es 40 mg/día, administrado en dosis de 10 mg periódicas. Por contraste, Terapéuticos Acorda ha desarrollado una formulación de liberación-sostenida (Fampridine-SR) con una media vida más larga. Con esta formulación, una dosis de 40 mg puede ser dada dos veces al día.

Originalmente utilizado como un repelente de pájaro (nombre comercial Avitrol), 4AP no es inocuo y puede tener los efectos secundarios significativos. Encontrar una dosis con beneficios máximos mientras aminore los efectos secundarios ha sido talentoso. En alguna, la dosis más efectiva es cercana a una que causa efectos secundarios. Porque 4AP estimula el sistema nervioso, los efectos secundarios incluyen el insomnio, el nerviosismo, el hormigueo, aumento de la presión arterial, ritmo cardiaco, y  ataques.

Parece haber alguna dicotomía entre pacientes y científicos sobre  los riesgos comparado con los beneficios de 4AP. Específicamente, muchos artículos profesionales parecen aminorar los riesgos mientras tantas de las discusiones anecdóticas anunciadas en sitios Web sobre SCI sugieren que los beneficios son sutiles a los efectos secundarios.

Terapéuticos Acorda, una compañía de biotecnología enfocada en la disfunción de la médula espinal, ha sido la fuerza delantera detrás del desarrollo de 4AP como un agente de función-restauración de SCI. De hecho, muchos de los papeles publicados han sido escritos por científicos que tienen asociaciones cercanas con Acorda.

Desgraciadamente, después de una década del compromiso, los esfuerzos de investigación y desarrollo de Acorda han sido insuficientes para SCI, y la compañía re dirige sus esfuerzos hacia la sustancia  que beneficia a MS.

Específicamente, en el 2004, la compañía completó dos fase-3 de ensayos clínicos que implican su fórmula Fampridine-SR de liberación-sostenida. Los resultados no demostraron el significado estadístico suficiente para los dos puntos finales medidos, la reducción espástica (utilizando las notas de Ashworth) y la Impresión Global Sujeta a evaluaciones. Los problemas de Acorda subrayan la dificultad general de escoger los puntos finales apropiados de la prueba para intervenciones potenciales de función-restauración de SCI crónica.

Las investigaciones animal e humana han sido llevadas a cabo sobre el 4AP en las últimas varias décadas. Parte de la investigación animal temprana que llevaron a los ensayos humanos fueron revisadas sucintamente por Dr. Stephen Waxman ( New Haven, Conn) (J Neurotrauma 10(1), 1993).

 El siguiente resume por orden cronológico de algunos estudios humanos claves:

1) Hansebout et al. (Hamilton, Ontario) administró 4AP por infusión a ocho sujetos con SCI crónica utilizando un diseño de sorteo cruzado, el cual cada paciente recibió 4AP o el placebo y entonces el tratamiento fue cambiado. Las mejoras fueron notadas en cinco de seis sujetos con SCI incompleta; ninguna fue observada en dos de los pacientes con lesiones completas. Las mejoras incluyeron aumento del control motor y la sensibilidad, y la reducción del dolor y espasticidad (J Neurotrauma 10(1), 1993).

2) Hayes y colegas (Londres, Ontario) valoraron los efectos intravenosos de 4AP en la conducción electrofisiológica en seis pacientes con SCI. Dos pacientes tuvieron los aumentos en amplitud somática sensorial cortical potenciales provocados (SEPs), y cuatro aumentaron la amplitud motora por potenciales evocados (MEPs). Las mejoras clínicas incluyeron reducción espástica (2) y dolor (1), y  aumento sensitivo (1), el movimiento de pierna (3), y el control intestinal (1) (J Neurotrauma 11(4), 1994).

3) Segal et al (Long Beach, California) demostró que una sola dosis de 10 mg de 4AP mejoró la función pulmonar en pacientes con cuadriplegía. Específicamente mejoras fueron notadas en la capacidad esencial forzada, inspiración máxima y presión espiratoria comenzando seis horas y durando 12 horas después de la dosis (Pharmacotherapy 17(3), 1997).

4) Potter et al. (Londres, Ontario) describió las mejoras en tres pacientes con cuadriplegía incompleta que tomaron dóciles orales de 10 mg de 4AP dos veces o tres veces diarias por más de cuatro meses. Además de la reducción marcada y sostenida espástica, otros beneficios incluyeron la reducción de dolor (1), la restauración de fuerza muscular (3), la mejorada sensitiva (2), el control voluntario intestinal (1), la función eréctil (2), mejorada en función de la mano (1), y adelantos en las transferencias y los andares (2). Un paciente se paró con apoyo por primera vez desde su lesión 16 años antes (Spinal Cord 36(3), 1998).

 5) Potter et al (Londres, Ontario) informó los resultados de un sorteo cruzado, vendado doble, estudio diseñado para valorar la seguridad y la eficacia de la formulación de Fampridine-SR de liberación-sostenida. Veintiséis pacientes con SCI incompleta recibieron 4AP o el placebo por dos semanas seguidas por un uno período de limpieza de una-semana después que cada tratamientos fuera invertido. Las mejoras fueron informadas por la satisfacción del paciente, la calidad de vida, la sensación, la función motora, y espástica. Ningunos beneficios estadísticamente significativos fueron documentados por dolor; intestinos, la vesícula, o función sexual; o independencia funcional (J Neurotrauma 15(10), 1998).

6) Segal et al (Long Beach, California) estudió los efectos en parámetros ambulatorios en nueve varones (6 tetrapléjicos y 3 parapléjico) con alguna habilidad de caminar. Los parámetros incluyeron la velocidad (metros/min.), la cadencia (pasos/min.), la longitud de zancada (metros), ciclo de pasos (segundos), y apoyo de ambos-miembros (por ciento del ciclo de pasos). Después de una dosis de 4AP, los cambios estadísticamente significativos fueron notados en varios parámetros (J Spinal Cord Med 21(3), 1998).

7) En un al azar, de dosis vendada, Segal et al (la Playa Larga, California) comparó la función sensitiva motora en 16 sujetos con SCI que había recibido de 30 mg/días de 4AP (dosis-alta) por tres meses con cinco sujetos que recibieron una dosis baja de 6 mg/días. Los pacientes de dosis-alta habían disminuido su espasticidad, y mejoraron la puntuación motora y sensorial y la función pulmonar (Pharmacotherapy 19(6), 1999.

8) En un estudio cruzado, al azar, de doble-vendaje, Van der Buggen et al (Amsterdam, Países Bajos) concluyó que 4AP no tuvo los efectos estadísticamente significativos en la posición funcional, velocidad al caminar y percepción de vibración en 20 pacientes con SCI incompleta (J Neurol 8(8), 2001).

9) Segal et al (Long Beach, California) comparó los efectos de una sola dosis de 4AP de 10 mg, en la variabilidad del ritmo cardiaco como medida del sistema nervioso autonómico - en 13 sujetos con SCI con 13 cuerpos sanos controlados. La diferencia en la variabilidad del ritmo antes de la prueba entre sujetos con SCI y los sanos controlados desaparecieron en las 24 horas inmediatamente después de administrar 4AP (Am J Ther 9(1) 2002).

10) Grijalva y colegas (México DF., México) escogieron al alzar 27 pacientes con SCI para recibir una dosis elevada de 4AP o el placebo por 12 semanas, después dicho tratamientos fue invertido. Comparando el grupo de placebo controlado, mejoraron la función motora, la sensación y la independencia fue observada en pacientes tratados con 4AP. Los investigadores notaron los efectos persistentes de 4AP en la sensación y la independencia 12 semanas después de que los sujetos fueran cambiados al placebo. El cincuenta y seis por ciento de los pacientes tuvieron reacciones adversas (Pharmacotherapy 23(7), 2003).

11) Hayes y colegas (Londres, Ontario) estudiaron pharmacokinetics en 16 pacientes con SCI incompleta (ASIA de grado B-D) después de dosis de Fampridine–SR de 25-60 mg dos veces al día por una semana. El tope de concentración en plasma ocurrió 2.2-3.0 horas después de la dosis y media vida de la droga fue 5.7-6.9 horas. Los investigadores concluyeron que 1) los efectos adversos no fueron medianos o moderados y sin relación con la dosis. 2) esta formulación de liberación sostenida fue absorbida lentamente y eliminada (Arch Phys Med Rehabil 85(1), 2004).

12) Terapéutico Acorda patrocinó una fase-2 de ensayo clínico que compara los sujetos tratados con alta- o  baja-dosis, las formulaciones 4AP de liberación-sostenida (es decir, Fampridine SR) con sujetos tratados con placebo. Cada grupo contuvo ~30 sujetos. Los sujetos habían sostenido lesiones incompletas por lo menos 18 meses antes (es decir, heridas crónicas), recorriendo entre las edades de 18 a 70 años, y con heridas entre la cervical C4 y a niveles de la T10 torácica. El ochenta por ciento fue hombres, y 92% fueron Caucásicos.

Alta y baja dosis recibida por los sujetos fue de 40 y 25 miligramos de la droga, respectivamente, dos veces al día por cuatro semanas. El cuarenta y tres por ciento de los sujetos del alta-dosis se retiraron en su mayor parte debido a una variedad de efectos secundario adversos. El régimen de baja-dosis pareció ser tolerado mejor con una tasa de agotamiento de sólo 13% comparado a 10% de los sujetos tratados con placebo, respectivamente.

2) HP-184: Como el 4AP discutió arriba, HP-184 aumenta la conducción de intacto, pero sin mielina, axones que a menudo atraviesan el sitio lesionado en la mayoría de las heridas. Como el promovedor de conducción, no es una cura en términos permanentes, de restaurando función de regeneración neuronal, pero es un estimulador de las neuronas existentes que se quitarán una vez que la droga es metabolizada y es eliminada del cuerpo.

Básicamente, la conducción depende en el flujo secuencial de varios iones en y fuera de las neuronas, un proceso que es interrumpido cuando la neurona pierde su vaina de mielina protectora. HP-184 es un bloqueador del canal de potasio/sodio, que trabaja, como el nombre implica, bloqueando los canales que inhiben la conducción de iones después de la lesión al perder su mielina.

Productos Farmacéuticos de Sanofi-Aventis han patrocinado varias fase-2 (es decir, intermedia) los ensayos clínicos que valoran la seguridad y la eficacia del HP-184. Según una lista de NIH de ensayos clínicos (www.clincialtrials.gov), el más reciente vendado doble, el estudio multi-central fue iniciado en 2004 con una matriculación dirigida de 240 sujetos con ASIA C-D incompleta (ve apéndice) las heridas sostenidas por lo menos 18 meses antes de entrar al estudio (es decir, lesiones crónicas). El nivel de lesión de los sujetos matriculados tuvo que ser entre la C4 y T10.

Aunque pocos resultados hayan sido informados, varios sujetos han discutido individualmente sus experiencias. Por ejemplo, después de seis meses del tratamiento, una paciente indicó que había recobrado la sensación completa del cuerpo y considerable fuerza muscular. En otro caso, una mujer informó "yo me pare fuerte. Empezaba realmente hacer escalera. Todo estaba cayendo en su lugar…" los efectos secundarios incluyeron dolores de cabeza, náusea, y fatiga. Como se esperaba con una droga que aumenta la conducción, todas las mejoras desaparecieron después de discontinuación del régimen de dosis.

3) Estimulación Respiratoria de Theophylline: La evidencia indica que theophylline estimula la respiración en individuos cuyo respirar ha sido cedido por SCI cervical. Theophylline, cual relaja los músculos lisos de los bronquios, ha sido utilizado por décadas para tratar el asma y la bronquitis. Como resultado, los datos clínicos y la historia apoyan su uso seguro, cual significa que nosotros no tenemos que empezar desde el comienzo de los arduos, ensayos clínicos, proceso regulativo al considerar el potencial de theophylline en SCI.

La fuerza clave detrás del potencial de theophylline de aumentar la función respiratoria después de SCI han sido Dr. Harry Goshgarian y colegas (Detroit, Michigan). Su equipo ha llevado a cabo mucho de las investigaciones animales, aún más delineó la senda diafragmática cruzada cuál el theophylline medios sus efectos después de SCI, y después de los estudios humanos iniciados.

Bioquímica: para el mejor entendimiento del mecanismo y acción del theophylline, es útil revisar alguna bioquímica. Encontrado en el café y el té, theophylline es estrechamente relacionado a la cafeína, una molécula en la que tres grupos de metilo son atados a los átomos del nitrógeno en un anillo de xanthine. Cuándo la cafeína es metabolizada y pierde un grupo específico del metilo, theophylline es formado.

Theophylline tiene también la similitud estructural de adenina, uno de las bases de purina del ADN, y la base de purina en ambos ATP (trifosfato de adenina) la energía ubicua que circula en el cuerpo, y cíclico AMP (cAMP o mono fosfato cíclico de adenosina), un mediador de procesos importantes, celulares y neuronales. Adenosina es creado conectando una molécula de adenina a una molécula del azúcar de rebose, y, en cambio, cAMP es formado agregando un grupo de fosfato al grupo de rebose del adenosina. Theophylline bloquea los receptores de adenosina inhibiendo la respiración,  (es decir, es un antagonista). Como una llave que queda en la cerradura pero no puede girar la, theophylline es suficiente semejante en estructura a adenina bloqueando el acceso al receptor pero suficiente diferente para no activar el receptor. Theophylline bloquea específicamente phosphodiesterase, una enzima que degrada cAMP, teniendo como resultado un aumento en cAMP intracelular mente. Estudios animales indican que el elevado nivel de cAMP 1) ayuda a axones en crecimiento a vencer inhibidores del crecimiento de CNS y 2) aumenta la excitabilidad de canales presinapticos de catión.

Vía Diafragmática Cruzada: Theophylline activa la senda diafragmática cruzada, una senda normalmente inactiva y de respaldo que restaura aparentemente alguna función respiratoria después de SCI cervical (revisado por Goshgarian en Appl J Physiol 94(2), 2003). Porque esta senda es localizada en una parte diferente de la médula espinal como la senda respiratoria primaria, una lesión que daña la senda primaria puede dar la senda de repuesto. Rutinariamente, esta senda de respaldo no es activa; es decir, aunque hay una conexión neuronal intacta entre el cerebro y el diafragma, ningún impulso es transmitido por este.

Los aspectos claves de la senda diafragmática cruzada son ilustrados en el esquema siguiente (anunciado en www.med.wayne.edu/anatomy/goshgarian).

En este esquema, la lesión es una hemiseccion espinal, una lesión utiliza en muchas de las investigación animal sostenidas por Goshgarian. Tal hemisection localizada en lado izquierdo de la médula espinal paralizará el hemidiarafragma izquierdo.

Los impulsos nerviosos que contraen el diafragma se originan en neuronas del cerebro (llamado rVRG división rostral del grupo respiratorio ventral). Estas neuronas se conectan a neuronas diafragmáticas de núcleo localizadas en cada lado de la región de la médula espinal C3-5. En cambio, estas neuronas diafragmáticas del núcleo transmiten los impulsos de contracción al diafragma.

Algunas de las neuronas procedentes del cerebro se separan y cruzan hacia el otro lado de la médula espinal antes de conectarse a las neuronas diafragmáticas de núcleo. Por lo tanto, aunque una lesión pueda interrumpir la senda principal del nervio, estos nervios que cruzan pueden ser reservados, manteniendo una directa, aunque inactiva, conexión del cerebro al hemidiafragma paralizado.

Theophylline estimula suficientemente la senda diafragmática, cruzada y generalmente inactiva para activar las neuronas diafragmáticas de núcleo, permitiendo los impulsos de función-restauración para alcanzar el hemidiaphragm paralizado.

 En estudios animales, Goshgarian y colegas han mostrado que la recuperación y estimulación del theophylline  duró hasta 30 días después que los animales fueran destetados de la droga y los niveles del suero de la droga fueron indetectables. Debido a estos y otras observaciones, Goshgarian concluyó que las mejoras persistentes en la respiración después de la  de la eliminación de la droga fue debido a la plasticidad neuronal de algún tipo inducido por theophylline. Es decir, los beneficios de respiración-aumentado por el theophylline aparentemente no son solamente debido al bloqueo de los receptores de adenosina.

Estudios Humanos: El equipo de Goshgarian ha estudiado los efectos de theophylline en varios individuos con lesiones cervicales, incluyendo los Siguientes:

1) Un individuo con una C5-7 asimétrica, con lesión de 20 años de edad se le dio theophylline intravenosa mente en un estudio agudo y oralmente con píldoras por varias semanas en casa (Neurorehabil Neural Repair 13, 1999; también www.med.wayne.edu/anatomy/goshgarian).

Goshgarian informa: "En el estudio agudo y crónico, había una mejora significativa en la función de los músculos de la respiración en este paciente por un 172 por ciento. La fuerza total muscular de la inspiración del paciente… aumento por un 25 por ciento en el estudio crónico". "Además, en otra prueba midiendo indirectamente la extensión de los impulsos respiratorio que fluyen del cerebro a la médula espinal (descendiendo el esfuerzo respiratorio), el paciente mejoro en ambos estudios el agudo y el crónico durante respiración leve y máxima desde el 20-171 por ciento después que la droga fuese administrada".

2) En un caso reciente, (Chest, 127(2), 2005), un masculino quien sostuvo una lesión cervical de 30 años de herida de bala fue desconectado de su ventilador después del tratamiento de theophylline. El paciente fue herido en el lado derecho de su medula en el nivel de la C5 y en el lado izquierdo a nivel de la C6. El fue ingresado en el hospital por fallo respiratorio debido a una pulmonía bacteriana y a una septicemia. Aunque sus infecciones fueron tratadas exitosamente, él continuaba necesitando el apoyo del ventilador hasta que fue tratado con theophylline un mes más tarde.

Sobre el curso de un día, theophylline fue administrado intravenosa mente. Después de que la administración, varios parámetros de la función respiratoria mostraron mejoras, y el paciente fue quitado del ventilador el mismo día que la droga fue dada.

3) En un reciente ensayo  de doble vendaje, placebo-controlado, Goshgarian y colegas trataron a 10 pacientes con SCI cervical con theophylline (J Spinal Cord Med 29(3), 2006). Aunque los resultados generales para el grupo entero no indicaran una diferencia significativa entre placebo y theophylline, 40 % de los sujetos mostraron una mejora marcada en parámetros respiratorios (comunicación privada). La extensión de la lesión aparece ser más importante que el nivel de la lesión al predecir los efectos beneficiosos de theophylline. Como discutido previamente, para que theophylline ejerza influencia beneficiosa, las sendas respiratorias latentes deben ser reservadas de la lesión.