1)
4-Aminopyridine
2) HP-184
3)
Theophylline
4) Lithium
5) Fibroblast Growth Factor
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТСМ
1)
4-Aminopyridine (4AP or Fampridine-SR)
4AP
– маленькая молекула, восстанавливающая некоторые функции у некоторых
людей с ТСМ. По сути, она улучшает проводимость неповрежденных, но
демиелинизированные нейроны, которые зачастую пересекают область травмы,
не только при неполном повреждении, но и при повреждении, клинически
классифицируемом как полное. Согласно оценкам, 4AP
принесет пользу примерно трети пациентам с ТСМ.
Поскольку
демиелинизированние нейроны потеряли свою изолирующую оболочку, они
больше не могут передавать сигналы. Без изолирующего миелина, каналы
между наружной и внутренней сторонами аксонов подвергаются воздействию.
Из-за этого воздействия ионы калия истекают из аксона, в свою очередь,
замыкая трансмиссию нейронов. Блокируя эти каналы, 4AP
способствует проведению сигналов через демиелинизированные разделы.
Поскольку в
механизме действия 4AP
участвуют демиелинизированные нейроны,
вещество было протестировано на пациентах с рассеянным склерозом (РС). И
ТСМ и РС являются заболеваниями, для которых характерна потеря
изолирующего миелина вокруг нейронов; при РС это вызвано аутоимунными
причинами.
4AP
не стимулирует регенерацию и не
способствует улучшению физиологии или биологии после травмы,
соответственно не является средством излечения, а лишь временным
усилителем существующих функций, т.е. средство краткосрочного
воздействия.
Поскольку организм
уничтожает 4AP, полезный
эффект от него теряется. Состав с замедленным высвобождением 4AP
достигает максимальной концентрации в крови примерно
через 2-3 часа после введения, и период полувыведения составляет
приблизительно 6-7 часов. Для поддержания нужного уровня 4AP
в крови необходимо постоянно принимать 4AP
несколько раз в день. Другими словами, любая восстановленная функция
исчезнет, если прекратить прием препарата.
Обзор вебсайтов,
посвященных ТСМ, свидетельствует о том, что многие пациенты с ТСМ
принимали 4AP, в составе
препарата, приготовленному по рецепту врача. Рекомендованная ежедневная
доза состава с немедленным высвобождением, приготовленного по рецепту
врача, составляет 40 миллиграмм в день, 10 мг в один прием. Состав с
замедленным высвобождением 4AP
компании Аккорда Терапьютикс (Фампридин-СР) позволяет принимать дозу 40
мг два раза в день.
Изначально
применявшийся в качестве репеллента от птиц, препарат 4AP
не является абсолютно безопасным и может иметь
значительные побочные действия. При этом достаточно сложно подобрать
дозировку, приносившую максимальную пользу, но при этом приводящую к
минимальным побочным реакциям. Поскольку 4AP
стимулирует нервную систему, побочные реакции включают в себя
бессонницу, нервозность, зуд, повышенное артериальное давление,
сердцебиение и судороги.
Наблюдается
определенная дихотомия точек зрения пациента и ученых на соотношения
риска и пользы при приеме 4AP.
В частности многие профессиональные статьи минимизируют риски, тогда как
множественные случаи, обсуждаемые на вебсайтах по ТСМ, свидетельствуют о
том, что зачастую польза незначительна по сравнению с побочными
эффектами.
Акорда Терапьютикс
сыграла ведущую роль в популяризации 4AP
в качестве препарата, восстанавливающего функции при ТСМ. К сожалению,
через 10 лет этой работы, компания перенаправила свои усилия на
преимущества использования 4AP
при рассеянном склерозе. В частности, в 2004 году компания закончила 3
двухфазных клинических исследования, включающих в себя Фампридин-СР.
Возможно, из-за ряда ограничивающих факторов, снизивших устойчивость к
ошибкам, результаты исследования не продемонстрировали достаточную
статистическую значимость для двух конечных пунктов измерений – снижения
спастичности и рейтинга общего впечатления участников. Здесь перечислены
в хронологическом порядке несколько ключевых исследований на людях:
1) Др.
Роберт Хансебаут и др. (Канада) делали инфузии 4AP
восьми участникам исследования с хронической ТСМ, используя
рандомизированный перекрестный дизайн исследования, в котором каждый
пациент получал или плацебо или 4AP,
а затем меняли лечение. Улучшение отмечалось в 5 из 6 случаев с неполной
ТСМ; ни у одного из пациентов с полной травмой погресса не наблюдалось.
Прогресс включал в себя улучшение двигательного контроля и
чувствительности, а также сокращение спастичности и болей.
2) Др. Кейт Хайес
и коллеги (Канада) оценили воздействие внутривенного введения 4AP
на электрофизиологическое состояние у шести пациентов с ТСМ. Двое
пациентов улучшили свои показатели по соматосенсорным вызванным
потенциалам, а у четырех улучшились показатели по моторным вызванным
потенциалам. Клинически сократилась спастичность (2 пациента), и боль (1
пациент), улучшилась чувствительность (1), движение ноги (3) и контроль
дефекации (1).
3) Др. Джек Сегал
и др. (США) продемонстрировали, что однократная 10-миллиграммовая доза 4AP
способствует улучшению легочной функции у пациентов с квадриплегией. В
частности улучшения были отмечены по увеличению жизненной емкости,
максимальному давлению при вдохе и выдохе через 6 часов после
применения и в течение последующих 12 часов.
4) Др.
Патрик Поттер и др.
(Канада) описали прогресс трех пациентов с неполной
квадриплегией, принимавших дозы 4AP
по 10 мг перорально два или три раза в день в течение четырех месяцев.
Помимо значительного и длительного снижения спастичности, другие
достижения включали в себя снижение болевого синдрома (1 пациент),
восстановление мышечной силы (3), улучшение чувствительности (2),
произвольный контроль дефекации (1), эректильную функцию (2), улучшения
функций кистей рук (1) и улучшение способности передвигаться (2). Один
пациент смог стоять с поддержкой впервые за 16 лет после травмы.
5) Др.
Патрик Поттер и др. доложили
о результатах рандомизированного двойного слепого перекрестного
исследования, направленного на оценку безопасности и эффективности
Фампридин-СР, состава с замедленным высвобождением 4AP.
Двадцать шесть пациентов с неполной ТСМ получали либо 4AP
либо плацебо в течение двух недель, с последующим недельным периодом
вымывания, после которого происходил обмен методами лечения.
Статистически значимых достижений по таким показателям как болевой
синдром, функции мочеиспускания, дефекации, сексуальные функции, или
функциональная независимость отмечено не было.
6) Др. Джек Сегал
и др. изучали воздействие 4AP
на показатели передвижения у девяти пациентов мужского пола (у шести –
квадриплегия, у трех – параплегия), сохранивших некоторую способность
ходить (6). В эти показатели входили скорость передвижения (метров в
минуту), темп (шагов в минуту), длина шага (метры), цикл ходьбы
(секунды) и поддержка обеими конечностями (процент цикла ходьбы). После
приема 4AP
были отмечены статистически значимые изменения по ряду параметров.
7) В
рандомизированном исследовании со слепыми дозировками, д-р Джек Сегал
и др. сравнили чувствительность и моторные функции 16 пациентов,
получающих 4AP
по 30 мг в день (высокая доза) в течение 3 месяцев с пятью пациентами,
получавшими по 6 мг в день (низкая дозировка). У пациентов, получавших
высокую дозу, снизилась спастичность, улучшились показатели по моторике
и чувствительности и функция легких.
8) В
рандомизированном, двойном слепом, перекрестном исследовании д-р
Моник ван дер Брюгген и др. (Нидерланды), пришли к заключению, что 4AP
не оказывает статистически значимого воздействия на функциональный
статус, скорость ходьбы и восприятие вибраций у 20 пациентов с неполной
ТСМ.
9) Джек Сегал
и др. сравнили воздействие однократного применения 10 мг 4AP
на вариабельность частоты сердечных сокращений, в качестве показателя
автономной нервной системы, у 13 пациентов с ТСМ с 13 здоровыми
пациентами контрольной группы. Разница в показателях вариабельности
частоты сердечных сокращения в предварительном тесте у пациентов с ТСМ и
пациентов контрольной группы исчезла через 24 часа после применения 4AP.
10) Израэль
Грихалва и коллеги (Мехико) рандомизировали 27 пациентов для
назначения либо плацебо, либо растущих доз 4AP,
принимавшихся в течение 12 недель, после чего методы лечения были
изменены на противоположные. В сравнении с контрольной группой плацебо,
у пациентов, получавших 4AP,
наблюдались улучшения двигательной функции, чувствительности и
самостоятельности. Исследователи отметили длительное воздействие на
чувствительность и самостоятельность через 12 недель после того, как
пациенты были переведены в группу плацебо. У 55% пациентов наблюдались
побочные реакции.
11)Д-р Кейт Хайес
и коллеги изучили фармакокинетику у 16 пациентов с неполной ТСМ (группы
B-D
по шкале ASIA) после применения 25-60 мг
Фампридина- SR дважды в
день в течение недели. Пиковая концентрация в плазме крови наблюдалась
2,2-3,0 часа после приема и период полувыведения длился 5,7-6,9 часов.
Исследователи пришли к выводу, что 1) побочные эффекты были слабо или
умеренно выраженными и не связанными с дозировкой, и 2) состав с
замедленным высвобождением медленно абсорбируется и выводится.
12) Компания «Акорда
Терапьютикс» спонсировала 2-фазовое клиническое исследование,
направленное на сравнение пациентов, принимающих высокую или низкую дозу
состава с замедленным высвобождением 4AP
(т.е. Фампридина- SR) с
группой, получающей плацебо. В каждой группе было около 30 пациентов. У
пациентов были неполные травмы спинного мозга, полученные не менее 18
мес. назад (т.е. хронические), в возрасте от 18 до 70 лет, на уровнях от
С4 до Т10. Восемьдесят процентов – мужчины, 92% - представители белой
европеоидной расы.
Пациенты получали по
40 мг препарата и по 25 мг дважды в день в течение 4 недель. Сорок три
процента пациентов, принимавших высокие дозы препарата, вышли из
исследования в основном из-за различных побочных эффектов. Пациенты,
принимавшие низкие дозы переносили препарат лучше, уровень отсева
составил всего 13% по сравнению с 10% отсева в группе плацебо.
Исходы оценивались
по ряду показателей, включая дневники-анкеты пациентов, оценки качества
жизни, эректильную функцию, контроль дефекации и мочеиспускания,
спастичности и клинические обзоры общего состояния. Хотя исследованию
недостает статистической значимости для твердых выводов по большому
количеству переменных показателей исходов, некоторые улучшения в
качестве жизни, спастичности и эректильной функции все же произошли.
2) HP-184
Как и обсуждаемый
ранее препарат 4AP,
HP-184 усиливает проводимость
неповрежденных, но демиелинизированных аксонов, которые при большинстве
травм пересекают место повреждения. В качестве усилителя проводимости,
это вещество не является лечением с позиций перманентной регенерации
нейронов, восстанавливающей функции, это лишь стимулятор уже
существующих нейронов, которые истираются, как только препарат
метаболизируется и выводится из организма.
Проводимость зависит
от последовательного потока различных ионов (заряженных растворенных
молекул) внутрь и наружу из ионов, процесса, который нарушается, если
нейрон теряет свою изолирующую миелиновую оболочку.
HP-184 блокирует
каналы ионов, ингибирующие проводимость, после потери миелина, вызванной
травмой.
Компания
Санофи-Авентис Фармасьютикалс спонсировала несколько двухфазных
клинических исследования, направленных на оценку безопасности и
эффективности HP-184.
Согласно списку клинических исследований Национального Института
Здоровья (www.clincaltrials.gov),
последнее двойное слепое мультицентровое исследование было начато в 2004
году, с планируемым включением 240 пациентов с неполной травмой спинного
мозга группы C-D по шкале
ASIA, полученной не раннее,
чем за 18 месяцев до включения в исследования (т.е. хронические травмы).
Уровень повреждений участников должен был находиться между шейным
уровнем С4 и грудным Т10.
Хотя сведения о
результатах пока отсутствуют, некоторые участники рассказали о своем
опыте в индивидуальном порядке. Например, через шесть месяцев лечения,
один пациент подтвердил, что восстановил чувствительность по всему телу
и в значительной степени мышечную силу. В другом случае женщина
сообщила, что могла самостоятельно уверенно стоять, начала тренировать
подъем по ступенькам, все активизировалось. Побочные реакции включали в
себя головные боли, тошноту и утомляемость. Как и предполагалось, все
достигнутые улучшения пропали после отмены препарата.
3)
СТИМУЛЯЦИЯ ДЫХАНИЯ ТЕОФИЛЛИНОМ
Существуют факты,
свидетельствующие о том, что теофиллин стимулирует дыхание у пациентов с
угнетенной в результате шейной ТСМ дыхательной функцией. Теофиллин,
расслабляющий гладкую мускулатуру бронхов десятилетиями использовался
для лечения астмы и бронхита. В результате накоплено значительное
количество клинических данных, подтверждающих безопасность его
применения.
Движущей силой
разработки потенциала теофиллина в качестве усилителя дыхательной
функции при ТСМ выступил д-р Гарри Гошгарян (США). Ученые под его
руководством выполнили множество исследований на животных, которые
позволили определить то, каким образом теофиллин оказывает свое
воздействие, и инициировали исследование на людях.
Теофиллин был найден
в кофе и чае, и близко родствен кофеину. При метаболизме кофеина и
потери специфической метиловой группы, формируется теофиллин. Теофиллин
также структурно схож с аденином, одним из пуриновых оснований в нашей
ДНК, и с пуриновым основанием обоих АТФ (аденозинтрифосфатов),
переносчиком повсеместной химической энергии, и цАМФ (циклический
аденозинмотофосфат), посредником в важных клеточных и нейронных
процессах.
Теофиллин блокирует
рецепторы аденозина, ингибирующие дыхательную деятельность (т.е.
антагонист). Как ключ, который входит в замочную скважину, но не может
повернуться и открыть замок, теофиллин достаточно схож со структурой с
аденином, чтобы заблокировать доступ к рецепторам, но при этом имеет
достаточное количество отличий для того, чтобы не активировать
рецепторы. Теофиллин блокирует энзим, распадающийся с цАМФ, что приводит
к увеличению внутриклеточного цАМФ. Исследования на животных показали,
что увеличение уровней цАМФ способствует растущим аксонам преодолеть
ингибиторы роста центральной нервной системы и увеличивает их
проводимость.
Теофиллин активирует
перекрестный дифрагмальный путь, обычно находящийся в спящем
состоянии, запасной путь, который, по-видимому, отчасти восстанавливает
диафрагмальную функцию после ТСМ. Поскольку этот путь находится в другой
части спинного мозга, чем первичный респираторный путь, травма,
повреждающая первичный путь, может пощадить запасной путь. Как правило,
дополнительный путь неактивен, т.е. хотя есть неповрежденные
нейрональные связи между мозгом и диафрагмой, импульсы по нему не
передаются.
Нервные импульсы,
сокращающие диафрагму, исходят из нервных клеток головного мозга. Эти
нейроны соединяются с нейронами (диафрагмальные ядерные нейроны),
расположенными по сторонам шейного отдела спинного мозга С3-5. В свою
очередь, эти нейроны передают сократительные импульсы к диафрагме.
Некоторые нейроны,
исходящие из головного мозга, расщепляются и пересекают другую сторону
спинного мозга до соединения с нейронами диафрагмы. Следовательно, даже
если травма может нарушить основной нервный путь, эти пересекающие нервы
не будут затронуты, обеспечивая прямую, хотя и неактивную, связь от
головного мозга к парализованной диафрагме. Теофиллин значительно
стимулирует обычно спящий перекрестный диафрагмальный путь, и
позволяет импульсам, восстанавливающим функцию достичь диафрагмы.
В исследованиях на
животных Гошгарян и коллеги продемонстрировали, что восстановление при
помощи теофиллина продолжалось в течение 30 дней после прекращения
приема препарата. Соответственно, Гошгарян пришел к выводу, что
постоянные улучшения дыхательной функции после прекращения приема
препарата были вызваны нейрональной пластичностью (т.е. способностью
адаптироваться), индуцированной теофиллином, а не только блокированием
аденозиновых рецепторов.
Коллектив Гошгаряна
изучил воздействие теофиллина на ряд пациентов с шейной травмой.
1) Пациент с
ассиметричной С5-7 травмой 20-летней давности получал теофиллин
внутривенно в стационаре на острой стадии исследования, и перорально в
течение нескольких недель дома. Гошгарян сообщает: «И в острой и в
хронической стадиях исследования было отмечено значительное улучшение
респираторной мышечной функции у пациента на 172%. Общая мышечная сила
на вдохе … увеличилась на 25% в хронической стадии.»
«Более того,
согласно другому тесту, косвенно замеряющему степень дыхательных
импульсов, идущих от головного мозга к спинному (нисходящая активность
дыхательного центра), у пациента были отмечены улучшения как во время
острой, так и во время хронической стадии, во время поверхностного и
глубокого дыхания, на 20-171% после назначения препарата».
2) В сравнительно
недавнем случае, мужчина, получивший шейную травму 30 лет назад в
результате огнестрельного выстрела, был снят с искусственной вентиляции
легких после лечения теофиллином. У пациента была травма с правой
стороны спинного мозга на уровне С5 и с левой стороны – на уровне С6. Он
поступил в стационар из-за респираторной недостаточности, вызванной
бактериальной пневмонией и сепсисом. Хотя инфекции были успешно
вылечены, ему по-прежнему была необходима искусственная вентиляция
легких, до того как он получил лечение теофиллином месяц спустя. После
внутривенного введения теофиллина в течение дня, различные дыхательные
показатели улучшились, и пациент был снят с искусственной вентиляции в
тот же день.
3) В недавнем
двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании
Гошгарян и коллеги пролечили теофиллином10 пациентов с шейной ТСМ. Хотя
общие результаты не показали значительной разницы между плацебо и
теофиллином, у 40% участников наблюдался выраженный прогресс по
респираторным показателям. Степень повреждения, по-видимому, более важна
при прогнозировании полезного воздействия теофиллина, чем уровень
травмы.
4)
Литий
Д-ра Ят-ва Вонг и
Уайз Янг и коллеги
создали сеть китайских центров по лечению ТСМ для выполнения клинических
исследований по перспективным методам лечения. Начальные исследования
сети будут посвящены изучению использования лития и стволовых клеток,
полученных из пуповинной крови. Эти два подхода рассматриваются вместе,
так как предварительно полученные факты позволяют предположить, что
литий стимулирует пролиферацию данных клеток и выделение полезных
факторов роста нейронов. 
Элемент с низким
молекулярным весом используемый в качестве медицинского препарата для
лечения биполярного расстройства или депрессии при
маниакально-депрессивном психозе, оказывает значительное воздействие на
нервную систему посредством ряда действенных физиологических механизмов.
Поскольку терапевтические дозировки лишь незначительно ниже дозировок,
считающихся токсичными, была инициирована предварительная первая стадия
исследования для изучения безопасности и фармакокинетики лития (т.е.
абсорбции, распределения, выведения и т.д.) на 20 пациентах с полной или
с неполной травмой (группы A-C
по шкале ASIA),
получивших травмы не менее года назад (т.е. хронические травмы).
Участники исследования будут получать литий в таких же дозах перорально,
как и для лечения депрессии при маниакально-депрессивном психозе.
Отчасти, подобный
акцент на литии объясняется результатами перспективного исследования на
крысах с экспериментальной травмой, в котором крысы получили лечение
литием и энзимом (хондроитиназой), который перерабатывает ключевой
молекулярный компонент рубца на месте повреждения, ингибирующего
регенерацию аксонов. Результаты исследования продемонстрировали, что у
пролеченных крыс наблюдалась более выраженная регенерация аксонов и
движение передних конечностей.
5)
Фактор роста
фибробластов (ФРФ)
Д-р Генрих Ченг
и коллеги (Тайвань) пролечили девять пациентов с хроническими шейными
травмами посредством фактора роста фибробластов. Множественные
исследования на животных позволяют предположить, что ФРФ способствует
регенерации после травмы, стимулируя реваскуляризацию места повреждения,
выживаемость поврежденных нейронов и рост аксонов. Из девяти пациентов 8
были мужского пола, возраст варьировался от 25 до 63 (в среднем 48), и
время с момента травмы колебалось от 5 месяцев до 8, 5 лет (в среднем
2,6). Шесть пациентов получили травму в мотоциклетной аварии, двое при
падении, один при огнестрельном ранении.
Спинной мозг каждого
пациента был подвергнут цервикальной ламинэктомии, и внешняя оболочка
спинного мозга была рассечена. При необходимости, была проведена
декомпрессия спинного мозга, и спинной мозг был освобожден от
сдавливающих рубцовых тканей. ФГФ в матриксе из фибринового клея был
наложен на спинной мозг, позволяющий этому фактору роста, питающему
нейроны медленно проникнуть в место повреждения.
Функциональный
статус пациентов оценивался до операции, и каждый месяц после, в течение
полугода. Оценка включала в себя повседневную деятельность,
функциональные способности, спастику, моторную силу, чувствительность и
боль. По шкале от 1 до 100, моторные показатели улучшились от 52 до 69,
болевая чувствительность от 61 до 72, и поверхностная чувствительность
от 57 до 72. У некоторых пациентов улучшился контроль мочеиспускания и
дефекации, и снизилась боль. Одни пациент перешел из группы А (полная
травма) по шкале ASIA в
группу С (неполная травма), другой – из группы С в группу D,
т.е. улучшение функции. Восемь пациентов продемонстрировали улучшение
неврологического уровня, например, один пациент, с сохраненными
функциями от уровня С5 прогрессировал до уровня Т1. Ученые пришли к
выводу: «Умеренная регенерация нервов произошла у 9 пациентов после
данной процедуры без каких-либо побочных реакций».
Хотя ученые отмечают
определенные ограничения данной предварительной фазы исследования, тем
не менее, они считают, что результаты оправдывают дальнейшие более
глубокие исследования. Принимая во внимание ограничения данного
исследования, сложно приписать умеренные улучшения лечению ФРФ,
хирургической декомпрессии или удалению тканей или же агрессивной
реабилитации после оперативного вмешательства.
TOP
